Progetto n.10/2008, adottato dall'Associazione Trentina Fibrosi Cistica onlus, in ricordo di Enzo Moser

PROGETTO FFC#10/2008

Adottato dalle Delegazioni della Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica di Ferrara e Bologna, con il contributo del Gruppo di Sostegno di Comacchio e dall'Associazione Trentina Fibrosi Cistica Onlus.

Proteine essenziali per la biogenesi della membrana esterna di Pseudomonas aeruginosa come nuovi bersagli per la progettazione e sintesi di farmaci antimicrobici innovativi.

Responsabile: Dott.ssa Alessandra Polissi ( Dip. Biotecnologiche e Bioscienze - Università  Bicocca - Milano)

Partners: Gianni Dehò ( Dip. Scienze Biomolecolari e Biotecnologiche - Università di Milano) Cristina De Castro ( Dip. Chimica e Biochimica Organica _ Università Federico II - Napoli ) Martino Bolognesi (  Dip. Scienze   Biomolecolari e Biotecnologiche - Università di Milano) Laura Cipolla ( Dip.Biotecnologie e Bioscienze - Università Bicocca - Milano) Luca De Gioia( Dip. Biotecnologie e Bioscienze - Università Bicocca - Milano)

Ricercatori coinvolti: 14

Durata anni: 2

Finanziamento : € 60.000,00

Impegno dell'Associazione Trentina Fibrosi Cistica: 4.000,00 Euro

Proteine essenziali per la biogenesi della membrana esterna di Pseudomonas aeruginosa  come nuovi bersagli per la progettazione e sintesi di farmaci antimicrobici innovativi.

Le infezioni polmonari causate da Pseudomonas aeruginosa sono una della principali cause che compromettono lo stato di salute e la vita di pazienti affetti da Fibrosi Cistica. P.aeuruginosa è un patogeno resistente alla maggior parte dei farmaci convezionali e ciò rende difficile il trattamento delle infezioni: E' quindi urgente ideare e saggiare nuovi e specifici farmaci antibiotici.
Il lipopolisaccaride ( LPS ) è un componente essenziale della membrana esterna, la struttura di rivestimento dei batteri Gram-negativi che media diverse interazioni con l'ambiente e l'organismo ospite ed è responsabile dell'elevata resistenza intrinseca agli antibiotici. In questi ultimi anni sono stati fatti molti progressi per comprendere l'enzimologia della biosintesidel LPS, nel capire come questa molecola venga trasportata dal sito in cui avviene la sintesi verso la membrana esterna e la sua destinazione finale. Pensiamo quindi che la biogenesi del LPS rappresenti il bersaglio ideale per sviluppare farmaci innovativi tramite progettazione  razionale.
La cosidetta progettazione  razionale di farmaci è uno degli approcci più utlizzati per ottenere nuove molecole capaci di inibire funzioni biologiche.
Conoscendo la struttura molecolare di un possibile bersaglio ( per es. una proteina) è possibile, utilizzando sofisticati programmi bioinformatici, identificare molecole che potrebbero interagire specificamente con il bersaglio stesso.

Questo progetto di ricerca si concentra su due proteine essenziali (KdsD e LptA) ed altamente conservate  nei batteri Gram-negativi, che controllano due punti chiave della biosintesi e del trasporto del LPS . KdsD è un enzima implicato nella biosintesi del LPS mentre KdsD è un enzima implicato nella biosintesi del LPS mentre KdsD è il trasportatore che lo veicola alla sua destinazione finale ( membrana esterna). Queste proteine sono ottimi bersagli farmacologici dal momento che sono sufficientemente conservate tra diversi e clinicamente  rilevanti ceppi batterici, ma non sono presenti nell'uomo.  Abbiamo iniziato uno studio dettagliato di KdsD, tramite tecnice biofisiche  di genetica molecolare per analizzare la relazione struttura-funzione, per risolverne la struttura cristallografica e per analizzare via NMR ( Risonanza Magnetica Nucleare ) i requisiti di legame ai substrati naturali e loro analoghi. In base ai risultati struttarali che abbiamo ottenuto, abbiamo progettato una serie di inibitori potenziali che saranno sintetizzati e quindi saggiati per la loro attività antibatterica verso Ps aeruginosa.   

Obiettivi: La resistenza agli antibiotici che P.aerugunosa spesso presenta complica il trattamento delle infezioni batteriche acute e croniche della F.C. e rende urgente mettere a punto nuovi antibiotici. Si possono ideare antibiotici che interferiscono con la biosintesi di sostanze indispensabili al batterio. Lo scopo di questa ricerca è studiare la sintesi dei lipopolisaccardi ( LPS) da parte di P.aeruginosa: i LPS sono sostanze indispensabili per la crescita del batterio e per lo sviluppo della sua membrana esterna. I ricercatori propongono di studiare due proteine ancora pococaraterizzate e implicate nella biosintesi dei LPS da parte di P.aeruginosa: sono le proteine KdsD e LptA. Le informazioni che si possono ricavare dalla conoscenza della struttura di queste proteine  possono servire a ideare degli inibitori della proteine stesse; e questi possono diventare composti che rappresentano e capostipiti per il disegno di nuovi antibiotici da parte dell'industria chimica.